免疫檢查點(immune checkpoint)的研究是近十年來特別熱門的項目,而美國FDA也早已核准免疫檢查點抑制劑在一些適應症上的使用,如ipilimumab (一種anti-CTLA-4 antibody)適用於治療成人無法切除或轉移性黑色素瘤(melanoma); Nivolumab (一種anti-PD-1 antibody)除了適用於治療無法切除或轉移性黑色素瘤也適用於治療接受含鉑化療時或之後惡化的轉移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。

在這邊則簡單介紹有關免疫檢查點抑制劑作用的機制:
CTLA-4一般持續表現於Treg細胞,在未活化的CD4和CD8 T細胞的表現量低,但隨著活化, CD4 T細胞的CTLA-4表現量會上升!CTLA-4最主要的工作就是在促發期(Priming phase)的階段提升活化T細胞所需要的閾值,以減少T細胞對一些專一性低的抗原(如自體抗原)產生免疫反應。anti-CTLA-4的抑制劑治療會去抑制Treg細胞對抗原呈現的影響及增加T 細胞在腫瘤處的累積,因此anti-CTLA-4的抑制劑雖然可以幫助T細胞的增幅(Boosting)卻也有機會產生輕微的自體免疫反應。

PD-1的作用機制與CTLA-4的不同,在於CTLA-4在免疫恆定上會將免疫反應弱的T細胞給抑制掉以減少自體免疫!而PD-1則是在T細胞活化進入作用期(Effector phase)後表現量上升,並與表現在周邊細胞上的受體PD-L1(或PD-L2)結合,來降低T細胞的活化反應,而避免T細胞的過度活化造成周邊細胞被大量破壞。而我們的腫瘤細胞就是利用這個機制來抑制具有腫瘤抗原專一性的CD8 T細胞將他們清除!因此,雖然都是免疫檢查點,但兩者作用的機制與時機卻是大不相同!

雖然免疫檢查點抑制劑的治療確實可以幫助病患提升免疫力來消除腫瘤,但並非所有患者都對免疫檢查點抑制劑的治療有所反應,而免疫檢查點的作用機制以及其他產生抗性的原因皆還在研究當中!

文章與照片來源: Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5883082/)